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I geni che causano la forma ereditaria recessiva del morbo di Parkinson (PD) includono i geni Parkin (PRKN) e PINK1; mutazioni rare in omozigosi in questi geni danno luogo ad una chiara espressione dei sintomi. D'altra parte, le mutazioni eterozigoti - un evento relativamente comune - possono predisporre a una forma dominante di PD con una penetranza molto ridotta. Il più grande pedigree di portatori di mutazioni nel gene di PRKN (n=77) è originario dell'Alto Adige e comprende numerosi portatori eterozigoti che sviluppano sintomi evidenti di PD, mentre altri possono avere sintomi prodromici, o nessun sintomo evidente. In questo progetto si intende analizzare i fattori che modificano la penetranza di queste varianti, utilizzando ulteriori portatori di mutazioni nello studio CHRIS (Cooperative Health Research in South Tyrol) (n=13.490 partecipanti della stessa regione geografica). Testando se i fattori che influenzano la funzione mitocondriale possono alterare la penetranza delle mutazioni nucleari, abbiamo osservato un aumento del carico di mutazioni di mtDNA in portatori di mutazioni eterozigoti in PRKN e PINK1, affetti vs. non affetti, che potrebbe spiegare la discordanza fenotipica (clinica, subclinica) in questi individui con un simile background genetico nucleare. Tuttavia, la specificità della variazione di mtDNA e altri fattori come marcatori di penetranza e le vie molecolari coinvolte che portano alla neurodegenerazione, richiedono ulteriori indagini con dataset più ampi. Il finanziamento da DFG è stato rinnovato fino al 2024.